רחוב 42 (באנגלית: 42nd Street) הוא אחד הרחובות הראשיים של רובע מנהטן בעיר ניו יורק במדינת ניו יורק שבארצות הברית. הרחוב חוצה את האי מנהטן ממזרח למערב, וידוע כמרכז תרבות עירוני בשל התיאטראות הרבים המצויים במפגש הרחוב עם רחוב ברודוויי בכיכר טיימס.
עם הקמת הכביש המהיר לינקולן בשנת 1913 (הכביש המהיר שחצה את ארצות הברית ממזרח למערב), החל כביש זה בכיכר טיימס, והמשיך ממנה מערבה לאורך רחוב 42, לעבר מעבורת ויהוקן על מנת לחצות באמצעותה את נהר ההאדסון ולהמשיך מערבה עד סן פרנסיסקו.
בראשית המאה ה-20 הפך אזור רחוב 42 ל"רובע החלונות האדומים" של העיר ניו יורק, ופעלו בו חנויות רבות לאביזרי מין ובתי קולנוע המקרינים סרטים פורנוגרפיים. בהתאם, הפשיעה ברחוב הייתה רבה.
הסרט הידוע משנת 1933 "נס ברחוב 42" מתאר את הרחוב בתקופת השפל הכלכלי הגדול ומציג את הזנות שפעלה ברחוב מחד, ואת תיאטראות ברודוויי שפעלו בו מאידך.
בסוף שנות ה-80 של המאה ה-20, ביוזמה של אד קוץ', ראש עירית ניו יורק, נסגרו חנויות המין ובתי הקולנוע, ופעילות של משטרת ניו יורק הפסיקה את הזנות ברחוב.
ניקוי הרחוב אפשר את הפיכתו למרכז תרבות ראשי עם פיתוח אזור התיאטראות שבמפגש רחוב 42 עם ברודוויי, השדרה השביעית והשדרה השמינית.
לאורך הרחוב נמצאים (ממערב למזרח) תחנת האוטובוסים של רשות הנמלים, כיכר טיימס, פארק בריאנט, מכללת SUNY לאופטרומטריה, הספרייה הציבורית של ניו יורק, תחנת גרנד סנטרל, ובניין קרייזלר (במפגש הרחוב עם שדרת לקסינגטון).
ברחוב עוצרים קווים רבים של הרכבת התחתית של ניו יורק וכן מתחת לרחוב עובר קו רחוב 42 המקשר בין כיכר טיימס לבין תחנת גרנד סנטרל.